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根据Wistar Institute在Oncogene上发表的研究结果,靶
日期:2019-01-13
  

“由于耐药性,许多黑色素瘤患者无法从新治疗方案中获益或经历疾病进展。我们的研究推进了治疗NRAS突变黑色素瘤的新治疗策略的研究,该方法对大多数治疗具有高度耐药性并且预后不良,”首席研究员Jessie Villanueva博士,Wistar分子与细胞肿瘤发生计划助理教授。

根据Villanueva的说法,针对NRAS以及Ras家族的其他癌基因已经证明极具挑战性,并且研究人员已经开始寻找可以提供替代治疗靶点的NRAS突变癌细胞中的脆弱性。

编码端粒酶催化亚基的TERT基因调控元件的突变在超过70%的黑素瘤中发现。端粒酶是一种在复制过程中保护染色体末端完整性的酶,并且代表了癌症治疗的有希望的靶标,因为它在大多数正常成体细胞中不存在,而其在恶性细胞中的再激活允许连续的细胞分裂。哪个平台比较有信誉

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“我们将突哪个平台充钱不会黑变NRAS的存在与TERT表达联系起来,并表明NRAS突变黑素瘤细胞高度依赖端粒酶,”Villanueva说。“我们还通过诱导端粒功能障碍证明了利用这种依赖性的治疗价值,端粒功能障碍在NRAS突变细胞中选择性地导致细胞死亡,而在不表达端粒酶的正常细胞中则不然。”

Villanueva及其同事研究了NRAS耗竭对NRAS突变黑素瘤细胞基因表达的影响,重点研究了调节增殖的基因。他们观察到TERT表达强烈下降。然后他们通过TERT基因沉默抑制端粒酶活性或通过称为6-thio-dG的端粒酶底物诱导端粒功能障碍; 两种干预都导致大量细胞死亡和DNA损伤。他们还观察到参与线粒体功能的几种酶的表达增加,这些细胞器被指定为能量产生,这表明在端粒功能障碍后,细胞会产生适应性代谢反应,帮助它们应对损伤。我们询问抑制线粒体功能是否可以与端粒功能障碍的抗黑素瘤作用协同作用,”维拉纽瓦实验室的研究助理,该研究的第一作者Patricia Reyes-Uribe说。“我们发现线粒体抑制剂gamitrinib在NRAS突变肿瘤细胞中选择性增强TERT耗竭或6-thio-dG的细胞毒作用。”